Sprievodca výskumom technológie utesnenia chemického vstrekovacieho baliaceho systému

I. Prehľad
Baliaci systém je súhrn všetkých zložiek balenia, ktoré obsahujú a chránia farmaceutický produkt, vrátane zložiek balenia, ktoré prichádzajú do priameho kontaktu s liekom, a sekundárnych zložiek balenia. Táto technická príručka je použiteľná hlavne pre systém balenia chemických injekcií. Systém balenia pre injekčné prípravky by mal byť schopný zachovať integritu obsahu produktu a zároveň zabrániť mikrobiálnej invázii.

Integrita obalu, tiež známa ako integrita uzáveru nádoby, sa vzťahuje na schopnosť obalového systému zabrániť strate obsahu, mikrobiálnej invázii a vstupu plynov (kyslík, vzduch, vodná para atď.) alebo iných látok na zabezpečenie že liek naďalej spĺňa požiadavky na bezpečnosť a kvalitu.test integrity balíka, alebo test integrity uzáveru nádoby, CCIT, je test tesnosti obalu (vrátane fyzikálno-chemických alebo mikrobiologických testovacích metód), ktorý zisťuje akékoľvek prasknutie alebo šev, pričom niektoré z nich môžu určiť veľkosť a/alebo miesto úniku.

Táto technická príručka je navrhnutá s odkazom na príslušné domáce a medzinárodné technické smernice a normy so zameraním na výber a validáciu metód kontroly tesnenia pre injekčné obalové systémy s cieľom uľahčiť výskum a hodnotenie chemických injekčných liekov v tejto fáze.
Návrh tejto technickej príručky vychádza zo súčasných znalostí problematiky a bude sa revidovať a zdokonaľovať s neustálym zlepšovaním príslušných predpisov a zlepšovaním technických požiadaviek výskumu liekov.
II. Všeobecné úvahy
Medzi hlavné typy netesností v injekčných obalových systémoch patria: 1) mikrobiálne vniknutie; 2) únikom liečiva alebo vonkajším prienikom kvapaliny/tuhej látky; a 3) zmena obsahu objemu horného priestoru, napr. strata inertného plynu v hornom priestore, prerušenie vákua a/alebo vonkajší vstup plynu.
Požiadavky na kvalitu tesnenia vstrekovacieho baliaceho systému možno rozdeliť na: 1) potrebu zachovať sterilitu a obsah zložiek produktu bez zachovania objemu priestoru nad hlavou; 2) potreba zachovať sterilitu, obsah komponentov produktu a objem headspace; 3) požiadavka na zachovanie sterility viacdávkového balenia, to znamená po otvorení balenia, aby sa zabránilo mikrobiálnej invázii a úniku liečiv počas používania. Výskum súvisiaci s utesnením vstrekovacieho baliaceho systému by sa mal vykonávať podľa vlastností produktu.
Utesniteľnosť injekčného obalového systému spĺňa požiadavky, čo zvyčajne znamená, že obalový systém prešiel alebo môže prejsť mikrobiálnym provokačným testom. Široký význam znamená, že nedochádza k únikom, ktoré by ovplyvňovali kvalitu liekového produktu. Na základe vedeckých štúdií a hodnotenia rizík by sa mali určiť maximálne povolené limity úniku s prihliadnutím na zloženie a montáž obalu, obsah výrobku a prostredie, ktorému môže byť výrobok počas svojho životného cyklu vystavený. Baliaci systém sa považuje za dobre utesnený, ak jeho únik nepresahuje jeho maximálny povolený limit (maximálny povolený limit úniku, MALL).

Tesnenie obalového systémuvýskum začína vo fáze vývoja produktu a pokračuje počas celého životného cyklu produktu. (1) v počiatočnom štádiu vývoja produktu by mal byť výber dizajnu systému uzatvárania obalov a kontrola kvality vrátane zdrojov systému komponentov balenia, fyzických ukazovateľov, veľkosti komponentov, zhody atď.; (2) vývoj procesu produktu, venovať pozornosť kľúčovým procesným krokom a kľúčovým procesným parametrom súvisiacim s tesnosťou výskumu a kontroly; (3) vývoj a validácia metód kontroly tesnenia, venujte pozornosť výberu metódy a citlivosti, metóda musí byť (4) stabilita skorého a neskorého mimo ostatné časové body sa môže použiť ako test tesnenia obalového systému alternatíva k aseptickej kontrole; (5) zavedenie kontrolných a kontrolných opatrení baliaceho systému na kontrolu tesnenia v komerčnej výrobe, venovanie pozornosti zhromažďovaniu a zhromažďovaniu údajov o testoch netesnosti a tesnenia, ktoré sú užitočné na zisťovanie a vyhýbanie sa prevádzkovým odchýlkam, ktoré poškodzujú tesnenie obalov; (6) zmeny lieku po uvedení lieku na trh môžu ovplyvniť zapečatenie obalu (6) zmeny lieku po uvedení lieku na trh môžu ovplyvniť zapečatenie obalu, mali by sa zvážiť prehodnotenie a opätovné overenie tesnenia jeho systému balenia.

Ⅲ. overovanie výskumu tesnenia obalového systému a riadenie životného cyklu
1, výber dizajnu tesniaceho systému balenia
Konštrukčný výber balenia produktu by mal vychádzať z kvalitatívnych požiadaviek na injekčnú látku (ako je sterilita produktu a udržiavanie priestoru nad hlavou), berúc do úvahy obsah produktu, výrobný proces, požiadavky na stabilitu, skladovacie a distribučné prostredie, a konečné použitie produktu. Určite formu balenia, vyberte komponenty balenia a zaveďte prísne kontrolné normy pre fyzické indikátory, rozmery a odchýlky komponentov, požiadavky na zhodu atď.
2, Vývoj a validácia procesu produktu
Fáza vývoja procesu produktu sa musí zamerať na kľúčové faktory ovplyvňujúce tesnosť balenia, ako sú kľúčové kroky, podmienky procesu, výrobné linky a historické skúsenosti s týmto systémom balenia.
Mala by sa overiť tesnosť injekčného balenia. Na poskytnutie dôkazu o integrite tesnenia za najprísnejších podmienok sa zvyčajne vyrábajú vzorky na overenie, ktoré simulujú najhoršie podmienky procesu. Testovacie vzorky by mali zahŕňať vzorky vyrobené v simulovaných procesných podmienkach najhoršieho prípadu a mali by tiež zvážiť vplyv skladovania produktu, prepravy, použitia atď. na tesnosť baliaceho systému. Účelom vývoja obalov a následnej validácie je zabezpečiť používanie spoľahlivých procesov, pri stanovených prevádzkových parametroch, nepretržitú výrobu spoľahlivej kvality, obaly spĺňajúce požiadavky produktu.
3, výber metód kontroly tesnenia obalov
Kontrola pečatenia obalu by mala brať do úvahy typ obalu, očakávané požiadavky na kontrolu, vlastnosti samotného lieku, výrobný proces a rôzne štádiá životného cyklu lieku v kombinácii s citlivosťou a použiteľnosťou metódy kontroly na základe rizika. posúdenie, výber vhodných metód kontroly tesnenia.
Metódy kontroly tesnenia sú rozdelené do dvoch kategórií: deterministické metódy a pravdepodobnostné metódy.

Nasledujúca tabuľka uvádza ako referenciu bežné metódy kontroly tesnenia.

a Odkaz na príslušné domáce a medzinárodné smernice poskytuje údaje o miere úniku plynu a zodpovedajúcej veľkosti otvoru úniku, pričom zhoda je skôr teoreticky ekvivalentná ako absolútna. Konkrétne hodnoty sa budú líšiť v závislosti od balenia produktu, testovacích nástrojov, parametrov testovacej metódy a prípravy testovacej vzorky.

Vzťah medzi rýchlosťou úniku plynu a veľkosťou otvoru úniku

Metódy kontroly tesnenia môžu prednostne zistiť maximálny povolený limit netesnosti deterministickej metódy produktu, citlivosť metódy atď. Ak citlivosť metódy nemôže dosiahnuť úroveň maximálneho prípustného limitu úniku produktu alebo maximálny povolený limit úniku produktu nie je jasný, odporúča sa použiť aspoň dve metódy (jedna z nich sa odporúča pre mikrobiálny test metóda) sa použije na štúdiu tesniteľnosti a mala by sa vykonať porovnávacia štúdia citlivosti týchto dvoch metód. Metódu mikrobiálnej expozície je potrebné stanoviť s ohľadom na typ mikroorganizmu, koncentráciu bakteriálneho roztoku, typ média a čas expozície.

4, validácia metódy kontroly tesnosti balenia

Metódy kontroly tesnenia vyžadujú vhodné metodické overenie. Zamerajte sa na skúmanie citlivosti metódy, citlivosť odkazuje na to, že metóda dokáže spoľahlivo odhaliť minimálnu rýchlosť úniku alebo veľkosť úniku, účelom je zistiť vzťah medzi mikrobiálnou inváziou alebo inými rizikami úniku a typom/veľkosťou pórov úniku, a tak objasniť detekčná schopnosť detekčnej metódy. Citlivosť metódy je potvrdená náročným opakovaným testovaním obalov s poruchami úniku a bez nich.
Validácia metódy vyžaduje vytvorenie negatívnych a pozitívnych kontrolných vzoriek. Negatívne kontroly sú obalové nádoby bez známych únikových pórov, zatiaľ čo pozitívne kontroly sú obalové nádoby so známymi únikovými pórmi vytvorenými laserovou perforáciou, prepichnutím mikrotubulov/kapilár atď. Použitie viacerých pozitívnych kontrolných vzoriek s rôznymi veľkosťami pórov je obzvlášť dôležité na objasnenie vzťahu medzi pravdepodobnosťou detekcie a veľkosťou pórov úniku. Negatívne a pozitívne kontroly môžu byť zostavené spôsobom typickým pre produkt, ktorý sa má testovať, s použitím bežne spracovaných komponentov.
Šarže a množstvá vzoriek obalov použitých na validáciu vychádzajú predovšetkým zo zložitosti baleného produktu, požiadaviek na kvalitu produktu a predchádzajúcich skúseností výrobcu a vyvíjajú sa na základe výsledkov hodnotenia rizík.
5. Požiadavky na tesnenie pre štúdie stability
Kontroly sterility sa vykonávajú na začiatku a na konci štúdie stability injekčných liekov a kontroly tesniteľnosti obalového systému sa môžu použiť namiesto toho v iných časových bodoch. Použitá metóda kontroly plomb by mala byť metodicky validovaná.

6,Kontrola tesneniav navrhovanom štádiu výroby
Na overenie skúšobnej metódy by sa mala použiť navrhovaná výrobná fáza kontroly tesnenia.
Zabezpečenie utesnenia obalových systémov závisí najmä od dobrého dizajnu produktu (výber obalu) a kontroly výrobného procesu produktu, a nie spoliehanie sa výlučne na online testovanie výkonu alebo kontrolu finálneho produktu, pretože nie všetky chyby tesnenia obalového systému sa dajú ľahko odhaliť.
Na základe posúdenia rizika, ako aj údajov o tesnosti obalov zhromaždených počas fázy vývoja produktu, validácie a výroby, sa vykonávajú kontroly tesnosti komerčnej výroby. Výrobky uzavreté tavením (ako sú sklenené alebo plastové ampulky) by sa mali testovať na 100-percentnú tesnosť a tesnosť ostatných obalových nádob by sa mala odoberať podľa prevádzkových postupov. Pri vysokorizikových produktoch, ako sú veľkokapacitné mäkké vrecká, sa odporúča pridať určité množstvo vzoriek do procesu validácie kontroly tesniteľnosti, aby sa potvrdila realizovateľnosť navrhovaných obalových materiálov a výrobných procesov; vedecký vývoj plánov odberu vzoriek v komerčnej výrobe na zvýšenie počtu a frekvencie odberov vzoriek; a podmienky pre 100-percentnú kontrolu tesniteľnosti.
7, zmeny štúdie lieku po uvedení lieku na trh
Keď dizajn balenia, obalové materiály a/alebo podmienky výrobného procesu a iné zmeny môžu ovplyvniť pečať balenia, systém balenia produktu by sa mal zvážiť na prehodnotenie a opätovnú validáciu pečate.
IV. Príslušenstvo
Maximálny povolený limit úniku
Maximálny povolený limit úniku, MALL je maximálna povolená miera úniku alebo veľkosť úniku produktu, to znamená, že pri tejto rýchlosti úniku alebo veľkosti úniku neexistuje žiadne riziko úniku ovplyvňujúceho bezpečnosť a kvalitu produktu, čo môže zabezpečiť, že výrobok spĺňa zodpovedajúce fyzikálne, chemické a mikrobiologické požiadavky na kvalitu počas doby použiteľnosti a používania.

Stanovenie maximálnej prípustnej hranice úniku pre obalový systém je zvyčajne založené na vede a riziku a malo by brať do úvahy zloženie a montáž obalu, obsah výrobku a prostredie, ktorému môže byť výrobok počas svojho životného cyklu vystavený. Niektoré štúdie ukázali, že pevné obaly s pórmi s priemerom približne {{0}}}},1 μm majú malé riziko úniku kvapaliny, zatiaľ čo póry s priemerom približne 0,3 μm predstavujú riziko vniknutia mikroorganizmov . V prípade pevných obalov, ktoré si nevyžadujú údržbu voľného priestoru, možno použiť maximálny povolený limit úniku 6 × 10-6 mbar-L/s, čo zodpovedá pórom s priemerom medzi 0,1 a 0,3 μm . Voľba tohto konzervatívneho maximálneho povoleného limitu netesnosti zabezpečuje nižšie riziko mikrobiálneho vniknutia alebo úniku kvapaliny a nemusia sa vykonať dodatočné štúdie vyvolania mikrobiálneho alebo vniknutia kvapaliny na charakterizáciu veľkosti zraniteľnosti.Ďalší výskum technológie produktov naTestovacie nástroje GBPI.

V. LITERATÚRA
1. Stredisko kontroly liekov štátnej správy liekov. Technické požiadavky na konzistentné hodnotenie kvality a účinnosti generických chemických injekčných liekov (č. 2, 2020)
2. Správna výrobná prax pre liečivá (revidovaná v roku 2010) (Nariadenie Ministerstva zdravotníctva č. 79)
3. „Príručka SVP pre sterilné lieky“ China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Validačná príručka farmaceutickej výroby, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Hodnotenie integrity balenia - sterilné produkty.
6. USP<1207.1>Testovanie integrity obalu pri výbere a validácii metódy testovania životného cyklu produktu. 7.
7. USP<1207.2>Technológie na testovanie netesnosti balíka. 8.
8. USP<1207.3>Technológia testovania kvality pečate balenia. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Technická správa č. 27. neporušenosť farmaceutického obalu. 1998. 10.
FDA. Usmernenie pre priemysel: Kontajnerový a uzatvárací systém
Testovanie integrity namiesto testovania sterility ako súčasť protokolu stability pre sterilné produkty.
FDA. Usmernenie pre priemysel: Testovanie integrity kontajnera a uzatváracieho systému namiesto testovania sterility ako súčasť protokolu stability pre sterilné produkty. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Podnety na proces revízie. Liekopisné fórum. 2014, 40(5). 12.
FDA. Usmernenie pre priemysel – Systémy uzatvárania kontajnerov na balenie humánnych liečiv a biologických látok (dokumentácia chémie, výroby a kontrol). 1999.